【2025 ASCO GI】

【2025年ASCO胃肠道肿瘤专题研讨会（ASCO GI，Gastrointestinal Cancers Symposium）是全球胃肠道肿瘤领域的顶级学术盛会之一，已于2025年1月23日至25日在美国加利福尼亚州旧金山举办完毕。此次会议汇集了全球胃肠道肿瘤领域的临床和基础研究最新进展，重点讨论包括肝癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等多种消化道恶性肿瘤的诊治策略和创新疗法。本号近期将对2025 ASCO GI大会上的代表性研究进行梳理，以飨读者！】

2025

阅读指南

1、卡度尼利单抗丨mCRC丨2025 ASCO GI

2、依沃西单抗丨mCRC丨2024 ESMO

3、总结

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看点

【卡度尼利单抗丨mCRC丨2025 ASCO GI】

以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂，深刻改变了肿瘤治疗格局，由此，免疫治疗也成为手术、放疗、化疗、靶向治疗之后，又一种肿瘤治疗选择。但单靶点ICIs也面临患者响应人群较低，耐药率高的弊端，双免疫检查点阻断，能够有效提升疗效和患者响应人群数量增多。国内一众企业也聚焦PD-1、CTLA-4进行双抗及组合抗体的研发。国内康方生物卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）作为全球首个获批上市的双免疫靶点抗体，在宫颈癌、胃癌先后取得一线适应症的突破。而在结直肠癌领域，也迎来一项II期研究突破，2025 ASCO GI大会上，福建省肿瘤医院林榕波教授团队牵头的“卡度尼利单抗联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗一线治疗错配修复功能正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）转移性结直肠癌的多中心II期研究（SYLT-026）”入选了大会Poster。

英文标题：

Preliminary safety and efficacy of upfront FOLFOXIRI and bevacizumab with cadonilimab in patients with proficient mismatch repair/microsatellite stable (pMMR/MSS) metastatic colorectal cancer: A multicenter phase Il study (SYLT-026)

研究背景：

AtezoTRIBE II期研究显示，在FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗的基础上添加阿替利珠单抗（Atezolizumab）可显著改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的总体生存期（OS）。

然而，在错配修复功能正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）亚组中，OS的改善幅度较小（HR 0.80 [80% CI, 0.63-1.02]；P = 0.117）[Antoniotti等，J Clin Oncol，2024]。

卡度尼利单抗（Cadonilimab）是一种靶向PD-1和CTLA-4的人源化双特异性抗体，可能提供更强的治疗获益。

因此，本研究旨在探讨卡度尼利单抗联合FOLFOXIRI加贝伐珠单抗一线治疗pMMR/MSS mCRC患者提高疗效的同时维持良好的安全性。

研究方法：

这是一项多中心、单臂II期研究（NCT05839470），入组符合以下条件的初治型pMMR/MSS mCRC患者，年龄18-75岁，至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶，ECOG体能状态（PS）评分为0-2，且器官功能良好。

试验设计如下：

研究结果：

患者基线

截至2024年8月30日，共入组20例患者，患者的中位年龄为54.5岁（范围：33-74岁）。其中，40%的患者ECOG体能状态评分为1或2。55%的患者有三个或更多转移器官。7例患者（35%）具有RAS或BRAF基因突变。中位随访时间为5.0个月。

疗效

共有15例患者至少接受了两次影像学评估，结果显示：

ORR为100%（15/15）

DCR100%

mPFS和mOS尚未成熟

安全性

所有20例患者均出现了治疗相关的不良事件（TEAE），其中大多数为1级或2级不良事件。1例患者（5%）因免疫介导的结肠炎而中止治疗。

最常见的3/4级不良事件包括：

中性粒细胞减少（55%）、白细胞减少（15%）、输注反应（5%）、皮炎（5%）、结肠炎（5%）、贫血（5%）、ALT升高（5%）、腹泻（5%），未发现新的安全性信号。

依沃西单抗丨mCRC丨2024 ESMO

康方生物第二款在国内获批上市的双抗，PD-1/VEGF双抗-依沃西单抗，在2024 ESMO大会上公布了一项MSS/pMMR型mCRC一线治疗的研究AK112-206研究，该研究是一项双队列、II期、开放性研究，样本量为40，按照1:1分为2组，采用依沃西单抗（抗PD-1/VEGF双抗）联合或不联合莱法利单抗（抗CD47单抗）联合FOLFOXIRI一线治疗MSS/pMMR型mCRC。康方生物的美国合作方Summit公司也在第一时间内将slides公布出来，具体整理如下：

ORR数据十分惊艳，安全性数据也是可控耐受的，PFS和OS数据尚不成熟。该研究样本量较小，但并不妨碍大家仍然能够从中看到极具希望的疗效信号。如果只是单纯粗暴的对比当前免疫联合贝伐和化疗在肠癌一线的各研究数据整体ORR和PFS情况，可能还不足以亮眼到令人极惊艳，多数研究当前ORR在60%-70%，甚至大家知道有BBCAPX研究仅PD-1单抗联合贝伐和双药化疗ORR值就已超过80%，这么看起来一个PD-1/VEGF的双抗联合强力的FOLFOXIRI三药化疗方案似乎也没带来很大优势？

而事实上，尤其在非头对头的参考比较中，完全不关注入组患者基线的比较毫无意义。我们知道，既往MSS型肠癌难以突破，而其中又以肝转移患者和RAS/BRAF突变型患者尤为预后差。近年来随着免疫治疗的加入，我们发现，RAS突变的肠癌人群可能从免疫治疗中获益更多，如ASTRUM-015研究中，亚组分析即可看到相比于野生型人群，KRAS突变型人群更能从免疫治疗组获益（下图）。

ASTRUM-015研究

另外既往研究也已经验证，与西妥昔单抗相比，贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变人群中获益更明显。这也是为什么当前很多免疫联合贝伐珠单抗和化疗的方案都放弃挑战MSS型肠癌全人群，而转战到仅挑战RAS突变型人群的免疫优势赛道，包括上述提到的BBCAPX研究，以及同为联合三药化疗的NIVOCOR研究。在NIVOCOR研究中，共纳入73例RAS/BRAF突变（其中RAS占比87.7%）的晚期CRC，采用Nivo+Bev+FOLFOXIRI方案治疗，ITT人群ORR达到76.7%，而从PFS来看，我们根据曲线大致可以同比9-moPFS率，ITT人群的9-moPFS率大约在60%左右。如果仅看MSS型人群，则9-moPFS率更低，不足60%。

而相比之下，值得我们注意的是，AK112-206研究的RAS突变人群仅占比36.3%，且排除了MSI-H人群，在这样的条件下，缩瘤和生存数值上仍见优势。此外，肝转移患者相比于非肝转移的肠癌患者，既往疗效相差较大。而即使单免的加入也未见在该类人群带来优势，在既往研究中肝转移人群占比大约在50-60%之间（NIVOCOR研究占比56.2%，BBCAOX研究占比60%，Checkmate-9X8占比68%），而AK112研究中，肝转移患者占比高达81%，可见其基线并不理想。而在此状态下，其仍然能获得亮眼的ORR数据及初显优势的PFS曲线，可见依沃西单抗（抗PD-1/VEGF双抗）联合或不联合莱法利单抗（抗CD47单抗）联合FOLFOXIRI一线治疗MSS/pMMR型mCRC，在整体人群和各个亚组人群中，都具有令人期待的疗效潜力。

总结

约有5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者因DNA错配修复（dMMR）缺陷而具有高微卫星不稳定性（MSI-H），从而对免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗高度敏感。事实上，对于MSI-H或dMMR mCRC患者，接受ICIs治疗的患者展示出良好的缩瘤效果和生存周期的延长。然而，大多数mCRC患者为错配修复功能正常（pMMR）和微卫星稳定性（MSS），因而对ICIs治疗耐药。期望康方生物的PD-1/CTLA-4双抗和PD-1/VEGF双抗，在更大样本量研究中的疗效和安全性。